亚历山大不仅是个杰出的军事统帅，能正确分析和判断形势，抓住战机，也是个优秀的宣传鼓动家，能用富有煽动力的言辞激发部下的战斗激情、鼓舞斗志。他还追述大家的英雄业绩，赞扬并列举每个人的功绩，他说，这是最后一场大仗，打完后，就只剩下在全亚洲称霸了。他甚至还用色诺芬的万人远征大军打败亚洲人的历史事例来坚定大家打胜这一仗的信心。
他讲完后，群情激奋，齐声高呼，要他立即率领他们前进。实际上大流士三世也不完全是个无能之辈，他即位之后，曾出兵镇压了小亚细亚各城邦的起义，并把埃及重新夺回到自己手中。他的部下对他也一直是忠诚的。现在他御驾亲征，威势吓人。波斯帝国国库充裕，军队装备精良，士兵配备了盔甲、护胫、长矛、刀剑和盾牌，连战马都有铠甲和披胸。
大流士的将士是善战的，他们决心为他们的国王死战，这是一支令人畏惧的军队。因此，当认为自己已经占据整个战略主动的大流士三世，率领两倍于对手人数的波斯大军，从背面向亚历山大推进之时，他不会想到自己虽然亲率大军，尽遣主力，但胜利依然属于亚历山大。两军在伊苏斯河对阵，大流士列阵以待，他自居全军中央，这是波斯人的传统。
希腊雇佣军约1.5万人被调到阵前，雇佣兵的两侧是由弓箭手掩护的民兵；右翼海岸附近是骑兵。第一线的后面是亚洲各部族的地方兵力。亚历山大仍把方阵放在中央，两翼是轻装步兵和骑兵，左翼还是由老将帕曼纽指挥，受命要不顾一切守住海岸；右翼由亚历山大亲自指挥，他要集中兵力从他这一翼突破敌人的防线。当战斗开始之际，马其顿方阵开始稳步向波斯军队推进，但在推进到波斯弓箭射程之际，在亚历山大大帝的亲自带领下，其右翼的步骑兵立刻开始猛攻，以减少波斯箭雨造成的损失。
波斯弓箭手的漫天箭雨虽然射向亚历山大大帝的伙伴骑兵，但在伙伴骑兵良好的防护面前，没有造成的太大的损失。很快，伙伴骑兵举着恐怖的骑枪，如雷霆一般冲向波斯左翼，而马其顿近卫步兵也紧跟其后，波斯军队的左翼在猛攻下被突破。这样，左翼被突破的波斯军队丧失了战场主动权。亲自率军突破波斯左翼的亚历山大大帝，开始联合中央阵线的马其顿方阵猛攻波斯中军—大流士所在。
这里布置着大流士的步兵禁卫军，所以战斗非常激烈，但凶猛的马其顿方阵还是占据了一定的优势。关键时刻，恐怖的马其顿长枪让波斯国王产生了对自己安全的担忧，大流士逃跑了。他调动他的战车向后转，遇上崎岖的山路，就换成战马逃命。统帅意志力的丧失让波斯大军全军崩溃。伊苏斯战场当时波斯军左翼崩溃，马其顿右翼伙伴骑兵向左卷击，中军和左翼对波斯中、右形成压制，锤砧即将合拢的局面。
伊苏斯河的全胜证实了亚历山大的断言。这也是希腊世界自希波战争以来，在陆战中第一次面对波斯帝王亲自统率的最强主力并取得完胜。显然，伊苏斯河会战中的波斯军队无论步兵或骑兵，都是最强悍的波斯军队，但也许还不够强悍—在硬碰硬的对决中，他们依然不是马其顿方阵与伙伴骑兵的对手。亚历山大则在战略失误的情况下，依然依靠过硬的战斗素质，在决战中利用良好的配合完全打垮对手。
自伊苏斯会战后亚历山大又在公元前331年在高加米拉获胜，并占领古都巴比伦。自伊苏斯会战后，大流士三世他在全国强制征兵，汇集了一支数量相当庞大的军队，这支军队的人数在古典史学家的记载中超过百万，在现代史学家的整理下实际人数应为100000人左右。亚历山大马其顿军人数则得到增强，约为47000多名士兵。大流士还在中央、左翼、右翼共布置了上百辆卷镰战车组成的战车队。
这种战车的车辕突出，装有锋利的冲角，车轮边缘横向装载着约1米的刀刃，用来对付严整的马其顿方阵。大流士的设想是，当卷镰战车切开马其顿重步兵方阵并引起混乱时，波斯骑兵就从缺口引入，并扩大战果。大流士为了发挥波斯的战车和骑兵优势，还特意提前铲平了战场，让本来就广阔的高加米拉更加无所遮挡。亚历山大果然还是拿出他惯用的布置，自己处于右翼，主力骑兵2000名伙伴骑兵仍跟随着自己。
帕曼纽率领左翼，1800名色萨利重骑兵也放在左翼。为了对付战车，在整个马其顿阵营前方，亚历山大布置了由数千轻步兵组成的散兵线。当看到波斯军队整个战线的宽度大大超过马其顿军队，亚历山大判断马其顿方阵会遭到波斯骑兵的迂回，因此又布置了整个阵线中的第二道战线。这道战线主要由马其顿的希腊联盟军组成，亚历山大给他们的命令是，如果敌军迂回，他们将要给予迎击。
在高加米拉亚历山大所面对的波斯大军，步兵虽微不足道，但骑兵数量则数倍于己，他必须避免让自己的部队被敌军的骑兵包围。因此他让右翼在前面推进，左翼则落在后面，步兵部队支援骑兵，而重装步兵方阵则排成两队，以便后半部队能够掉头抵御从背后杀来的敌军骑兵。亚历山大让右翼向着波斯人的左翼推进，使得波斯左翼发起冲锋，过早地投入了战斗。
波斯人出乎意料地发现，自己既要面对步兵又面对骑兵，他们被缠住了，而亚历山大则得以率领伙伴骑兵及其支援轻 、重步兵发起冲锋，切断了波斯人的战线 ，并开始席卷波斯中军。同时，波斯右翼对亚历山大左翼的色萨利轻骑兵及其他部队展开攻击，并发生激战，有些甚至突破防线闯入了亚历山大军队的营地，但亚历山大却得以支援左翼并获得胜利 ，尽管在适合使用骑兵的地域内遭遇到了一支强大的骑兵，但亚历山大和他的部队用轻步兵、重步兵与骑兵的精细协同战胜了它。
这场著名的高加米拉大战基本宣布了波斯帝国的灭亡，这很可能是古典时代，所有骑兵战例中最精彩的一例。此战展示了当敌军骑兵非常强大之时，马其顿重骑兵如何机动地密切配合方阵作战。实际上当战线拉长之后，马其顿的左翼方阵一直很有风险，最危险之际几乎被整个右翼波斯骑兵包围，当然最终是亚历山大大帝率领伙伴骑兵在中央取得突破赢得了胜利。
亚历山大大帝凭借着清晰明了的战术以及对骑兵的高超运用赢得了胜利。可能再没有人能像亚历山大大帝这样如此精明、持久、有效地运用骑兵了，而他本人作为一名骑将的卓越素质也要超过他的其余一切能力。而且在执行上也极为出色。从不曾有过哪位骑兵将领，能够在战场上保持如此勇敢、敏锐的头脑，将某一兵种发挥到如此极致。亚历山大大帝所做的一切部署都十分出色。
他在后方营地中留下了大量优秀的兵力，最后，他对自己以及帕曼纽在战场上如何面对波斯大军发挥何种能力，也有着明智的预期，并最终赢得了世界上最伟大的胜利之一。之后，亚历山大大帝又远征印度，建立了世界上第一个横跨三大洲的世界性庞大帝国。在他的战神光环下，马其顿方阵是那个时代当之无愧的战场王者。凭着斜形序列战术加步骑锤砧组合以及亚历山大大帝这位出色的指挥官马其顿方阵几乎打遍天下无敌手。
如果亚历山大带兵来犯，同等数量的秦军VS马其顿方阵会如何？
马其顿本土与希腊，己经普及铁器，而秦朝仍然是青铜器时代，生产力水平与军队装备，皆落后于马其顿。秦朝人口两千多万，面积230多万平方公里。马其顿帝国极盛时期五百多万平方公里，人口近两千万，若是进犯秦朝，肯定还得占领中亚、新疆与甘肃，面积与人口还会进一步增加。但是，马其顿劳师远征，后勤保障太困难，秦国在自己的主场，如果第一盘秦国赢了，马其顿基本上就没下文了。
