当时，深得曹操信任和器重的留守东郡守备陈宫、陈留太守张邈、张邈之弟广陵太守张超、从事中郎将许汜及王楷等同谋叛乱，引领吕布入主兖州。吕布到来后，张邈派遣刘翊告诉荀彧说：“吕将军是来帮助曹使君进攻陶谦，应该马上供给他们军备粮食。”众人疑惑，唯独荀彧识破了其诡计，立即命令军队加强防范，并急召东郡太守夏侯惇前来救援。
夏侯惇率领军队轻装急进前往鄄城，正好与吕布的军队相遇，双方交战，吕布退走，趁机进入濮阳，突袭获得了夏侯惇军队的军用物资。一时之间，兖州数郡郡守纷纷响应张邈起事，投靠了吕布。此时，曹操率领大军出征在外，留守的兵力很少，而且许多人都与张邈、陈宫勾结。夏侯惇到达后，乘夜诛杀谋反者数十人，军心才安定下来。豫州刺史郭贡受到吕布煽动，率领数万人马来进攻鄄城，军中十分恐惧。
郭贡要求见荀彧，荀彧准备前往，夏侯惇等人说：“您是一州的屏障，如果前往一定会有危险，不可以去。”荀彧说：“郭贡与张邈等人，素无来往，现在来得急，计划肯定没有确定好。趁此机会游说他们，就算不能帮助我们，即便保持中立，对我们也有利。如果先怀疑，就可能使他恼怒而彻底反叛。”荀彧出城见郭贡，郭贡看到荀彧毫无惧怕之意，认为鄄城难以攻克，于是引兵而去。
之后，吕布派遣将领假装投降，趁机与夏侯惇的部下劫持了夏侯惇，向他索要贵重物资。夏侯惇的兵士非常惊恐，幸好部将韩浩临危不乱，放弃救援人质，稳定了军心，借机斩杀了劫持人质的叛军，保护了鄄城的安全，此举也得到了曹操的高度赞赏。荀彧又与程昱、夏侯惇等定计，保全了范、东阿二县。整个兖州就只有鄄城、范、东阿三城还在曹操手里。
曹操闻知，迅速撤军，吕布屯兵濮阳，曹操与吕布交战，但数度被吕布击败，并没有夺回濮阳。两军相持百余日，蝗灾大起，双方被迫停战，曹操还军鄄城，军粮已尽。袁绍派人来劝说曹操想让他投靠，让曹操举家迁往邺城作为人质。穷困潦倒的曹操准备答应袁绍，但程昱极力劝阻，曹操才打消了这个念头。兴平二年（195年），曹操整顿军马，再次与吕布决战，三次大败吕布，攻破定陶、廪丘等地，最终平定了兖州，吕布败走徐州投靠了刘备。
从这一战的整个过程来看，一开始夏侯惇顾及曹操家眷的安全，目的是坚守鄄城，吕布才得以控制夏侯惇驻守的濮阳。濮阳失守，辎重丢失的责任不能全部归罪于夏侯惇。夏侯惇等相信了吕布将领的伪降，是其考虑不周之处。但当时的处境非常复杂，就像荀彧游说郭贡一样，都是具备风险的，没有绝对的把握，不得已而为之。同时，曹操大军在外，留守的兵力太少，曹操撤军后也很难击败吕布等人，夏侯惇与荀彧、程昱等面对吕布、陈宫、张邈等一干人马，的确是难度太大。
对于战役的结果，不能仅看胜败，也得看一看对手的实力以及自己的处境。太祖自徐州还，惇从征吕布，为流矢所中，伤左目。曹操从徐州撤军后，夏侯惇跟随曹操进攻吕布，被流矢射中左目，败北而回，从此被人称作“盲夏侯”。当时大旱，蝗灾严重，夏侯惇截断了太寿水，形成了一个池塘，夏侯惇亲自担土，率领士兵耕田种稻，百姓受益，也为曹操解决了缺粮的问题。
就夏侯惇在这场战役中的表现，曹操怎么会因为夏侯惇的败绩而责备他呢？没有夏侯惇，曹操在兖州恐怕连立锥之地也没有了，其结局只能是投靠袁绍。救援徐州刘备时的失利吕布投靠刘备后，在陈宫等人的鼓动下，趁刘备与袁术交战时，鸠占鹊巢，占据了下邳，俘获了刘备妻小。刘备走投无路投靠了曹操。建安三年（198年），刘备夺取了吕布去河内郡购买马匹的黄金，吕布一怒之下派遣中郎将高顺、北地太守张辽进攻刘备，刘备被击败。
曹操派遣夏侯惇援救刘备，但也被击败。此时，刘备带领关羽、张飞都不能战胜高顺、张辽，一个夏侯惇如何是他们的对手？还是那句话，不能只看胜败，还得看对手是谁，三国第一猛将吕布，也并非浪得虚名。在徐州期间，刘关张三兄弟在吕布身上就没有讨到一点便宜，夏侯惇与吕布交战，吃了败仗，也算不得丢人。夏侯惇吃不下吕布，曹操就只能亲自出马。
曹操一出马，一群谋士、将领就基本到齐了。即便如此，曹操也不能立马吃掉吕布，围困三个月也没有拿下下邳，曹操想到了撤军。荀攸与郭嘉建议采用泗、沂水灌城，最后逼迫吕布投降。曹操与吕布的这次交战，也是超级诸侯级别的决战，就凭夏侯惇一人的力量岂能解决问题，否则夏侯惇也不是夏侯惇、吕布也不是吕布了。在与吕布对战这个层面上，必须是曹操全员出动才有获胜的机会，刘备全部人马都不能占到任何便宜，岂能强求夏侯惇击败吕布呢？博望坡之战建安七年（202年），官渡之战后，刘备投靠了荆州刘表。
