韩少坤认为老年痴呆症属于Ⅳ型变态反应,特征性病理改变为β淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结,以及神经元丢失伴胶质细胞增生等。老年痴呆症即阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD),是一种中枢神经系统变性病,起病隐袭,病程呈慢性进行性,主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状,严重影响社交、职业与生活功能。
健康人体的朊病毒会被机体束缚禁锢,仅表现出轻微临床症状即老年痴呆症,而只在“人吃人”的部落才患“人疯牛病” (库鲁病kuru病)。2. 朊病毒致病机理——Ⅳ型变态炎症反应由于朊病毒是没有免疫原性之毒素,不能诱发产生抗体,只能激活淀粉样蛋白前体在β和γ蛋白酶的作用下水解形成β-淀粉样蛋白,诱发β-淀粉样蛋白大量堆积在患有老年痴呆(阿尔茨海默氏)症的病人脑部,造成对大脑功能的损害。
韩少坤认为朊病毒与脑细胞有亲和力,大量的朊病毒与β-淀粉样蛋白的复合物通过朊病毒而结合在脑细胞上,出现胞外沉积β淀粉样蛋白(amyloid b eta, Aβ)和胞内神经原纤维的缠结(由异常细胞骨架组成的神经元内包涵体——防御病毒的特定结构)是典型的老年痴呆症(AD)神经病理学特征,并诱发Ⅳ型变态炎症反应,单核细胞浸润,结合有朊病毒的脑细胞成为被攻击的靶点,造成脑部细胞液化空洞、神经元丢失、相应的生理功能障碍和病理效应即临床表现为老年痴呆症。
附文:耶鲁大学药学院的神经学教授Stephen Strittmatter说:“为了阐明β-淀粉样蛋白的产生导致神经元损伤的机理,研究中发现β-淀粉样蛋白需要朊蛋白才能干扰神经元的工作。”β-淀粉样蛋白先被发现结合在朊蛋白转基因细胞的细胞膜上,这说明朊蛋白很可能和β-淀粉样蛋白结合。接下来,他们通过一系列的实验,进一步验证了朊蛋白和β-淀粉样蛋白的结合部位。
同时发现,朊蛋白缺失的神经元和正常神经元相比,不能有效地绑定β-淀粉样蛋白,由此证明了朊蛋白肯定在β-淀粉样蛋白和神经元的结合过程中扮演了一定的角色。3. 朊病毒导致疯牛病的机制3.1 当人体多次接触某种抗原后,再次给予高剂量的某种抗原时人体仅出现轻微的反应或不反应,这种现象叫免疫耐受(immune tolerance)或称之为低应答(hypo-responsiveness),它被认为是机体的一种适应性反应。
人体出生后细胞内封存的朊病毒会根据其在进化历程中出现的相应时期获得部分表达,而朊病毒在胚胎时期和幼体时期都没有出现,机体对于朊病毒没有免疫耐受,所以朊病毒这种隐蔽抗原一旦表达,就会导致自身免疫性疾病,大约是从14岁开始(kuru疯牛病病人最小患者14岁),慢慢表现出老年痴呆症。3.2 “疯牛病”发病以6岁以上牛多见,2岁以下的病牛罕见,奶牛因饲养时间比肉牛长,且肉骨粉用量大而发病率高。
家猫、虎、豹、狮等猫科动物也易感。 ——这些表明牛在6岁以下自身体内没有朊病毒表达;免疫耐受的建立与外来朊病毒的剂量有关,外来朊病毒越多诱发疾病的发病率就越高。3.3 致命性的构象变化,导致朊蛋白PrPC转化成致病性的朊病毒PrPSc。朊蛋白PrPC称为细胞型或正常型PrPC,在神经元外表面大量存在,朊病毒则称为搔痒型或致病型PrPSC,两者的主要区别在于其空间构象上的差异。
朊蛋白PrPC仅存在α螺旋,而朊病毒PrPSC有多个β折叠存在,后者溶解度低,且抗蛋白酶解。两者的氨基酸序列一致,但二级结构差异显著。在朊蛋白PrPCα螺旋结构转变成朊病毒PrPSC时,主要是90~112氨基酸残基发生构象改变,折叠成片层结构。3.4 为什么朊病毒PrPSc可以诱导更多朊蛋白PrPc的转变为朊病毒PrPSc,实现朊粒的增殖,引起疯牛病?韩少坤认为:牛羊肉骨粉中的朊蛋白PrPC经过高温处理后,折叠成片层结构的朊病毒PrPSC,由于朊病毒PrPSC不溶于水,且抗蛋白酶解,所以进入胃肠道后,可以持久地刺激黏膜而促进机体建立对朊蛋白的免疫耐受,降低机体对朊蛋白的敏感性,致使机体失去对朊蛋白的束缚,导致牛体内自身的朊蛋白大量释放,激活淀粉样蛋白前体在β和γ蛋白酶的作用下水解形成β-淀粉样蛋白,包裹朊蛋白,朊蛋白发生构象变化而成朊病毒PrPSC,并诱发Ⅳ型变态炎症反应,导致单核细胞浸润,结合有朊病毒的脑细胞成为被攻击的靶点,造成脑部细胞液化空洞,神经元丢失,相应的生理功能障碍,并产生病理效应即疯牛病。